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@yangfch3 2016-06-21T01:43:58.000000Z 字数 2819 阅读 1660

有机合成中的新方法和新技术

化学


微波辅助合成

微波是什么?
指波长介于红外线和无线电波之间的电磁波。微波的频率范围大约在 300 MHz 至 300 GHz 之间。所对应的波长为 1 米至 1mm 之间。
民用微波反应器最佳频率
2.45 GHz ± 13 MHz
微波的作用机制
电磁辐射,使分子旋转、摩擦,产生热能
微波的其他知识
试剂管径:一般小于 5cm
仪器温度:±1℃
与传统加热比较的优势
更易控制
没有温度梯度
体系内部加热
单模和多模:电磁波的物理性质
单模的优势
1、作用在体系上的能量均一
2、体系内部加热
3、无温度梯度
固体在单模反应器中的后果
因为固体能吸收电磁波,且吸收的分布存在较大差异,此时会导致电磁波不均一,导致受热不均
Biotech 反应(及其他反应)用到的金属 Ca (及其他金属)不能放到微波反应器内
否则金属吸收微波,大量产热,剧烈放电,产生高压

微波辅助合成大规模 -- 5L 是上限

几乎所有的反应都适用微波辅助合成来加速,这得益于同步冷却技术
微波在促使反应体系快速升温的同时,微波选择性加热的特性可能引起反应体系局部温度过高 ,从而导致催化剂失活、化合物热解等负面效应的发生。
同步冷却技术可以解决上述问题!

组合合成

什么是组合合成
用组合的方式,建立在逻辑设计和依靠同步的化学反应将一系列化合物进行,生成骨架或衍生物,从而创建符合我们设计意图的一个 分子库
组合合成分类

第一种分类
1、动态组合合成
2、静态组合合成

第二种分类:根据支持物分类
1、固相组合合成
2、液相组合合成

动态组合合成

要求必须是可逆反应,模板与分子可逆反应

实现策略
1、加入主体
2、加入客体
3、分子内自组装
4、分子间组装

固相组合合成支持物
Tenta Gel
PSP
树脂珠
连接桥
链接原料(反应试剂)与固相支持物的桥梁
连接桥的大类
七大类,不用全记住
最重要的连接桥
安全的 linker
Safety-Catch linker
对于 linker 的要求与保护基一致
1、易连接
2、易脱离
3、稳定
4、易切断
固相支持物

1、无机类(玻璃、陶瓷)
2、有机(各式树脂)

一般我们选择树脂,因为玻璃改性太难

对固相支持物的要求
1、不能溶解、溶胀
2、不同的情况对粒径大小的要求不同
固相组合合成的优点
能够应用于固相组合合成的化学反应非常有限
进行固相组合合成的试剂必须经过专门处理
固相组合合成的产物结构难以用传统的核磁共振、质谱、红外光谱等手段表征
组合合成常见的一个策略
混合均分
标签技术:原料的去向示踪

物理标签
1、条码
2、射频

化学标签

物理标签的优点
将化合物直接分类
Tenta Gel 与 Venveld Gel 树脂的区别
Tenta 树脂的亲水性得到了改良
Venveld 完全不亲水

绿色化学

目前没有完全意义上的绿色化学

化学工艺最大的危险源 -- 溶剂

溶剂的选择
选择绿色溶剂或选择可选的较为绿色的溶剂
绿色溶剂与可选的较绿色溶剂
水、超临界二氧化碳
离子液体
E 因子
在一个化学反应过程中,所生成废物质量占目标产物质量的比值;越大,对环境越不友好
离子液体
室温附近(<100℃)
极性大
无络合
不易燃
...
阴阳离子组成的溶液
Basil 过程
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可循环、产物自动分离
超临界流体:兼有气体液体的双重性质和优点
超临界二氧化塘
超临界水
超临界甲醇

生物有机催化

生物催化
酶催化
酶解生物催化(整体生物催化)
酶催化
有时需要加入辅酶
整体生物催化
不需要辅酶
酶的固定化
示例:酵母的海藻酸钠固定

逆合成

补考!

无水无氧操作

手套箱
Schlenk 管线(提供惰性环境和真空条件)

手套箱内不能进行反应,至少不能进行大型的反应

Schlenk 管线
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双头玻璃管(干燥处理的产品和空气/水分敏感的化合物,惰性环境)
Schlenk 管线操作主要注意事项
使用真空设备、低温气瓶
扶轮泵操作程序的使用和维护
Schlenk 管线操作的主要危险
内向爆裂
爆炸
Schlenk 危险的防范措施
1、防止设备(管线与反应器)有裂缝和损坏
2、400ml 上的管线应该捆绑、筛选和放置在通风橱
3、250ml 上的反应器必须被网住,并与真空器相匹配
4、使用之前确保溶剂的溶剂阱是空的
5、确保溶剂阱包含足够的液态氮保护旋转泵
...
反应装置
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进气
汽缸压力应该保持到最低限度
充满甘油或石蜡油或硅胶
捆扎
无水无氧过滤
沙辛漏斗

溶剂纯化

烃类溶剂、醚
类溶剂

金属 Na 回流,α-苯酮 做指示剂,消除里面的水

不能用酚酞或其他作指示剂(后果严重)

卤代烃除水
只能用 CaH_2m,不能用 Na 或其他氢化物

分子筛干燥
微波活化
泡分子筛 > 12h

低温酶,两种的酶
干冰(-78℃ 之前)
液氮(-78℃ 之后)
(液氦太贵)

催化

催化循环
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催化剂与前体催化剂

有机催化剂与有机金属催化剂的不同
有机催化剂的最大弱点:TON 比较差,重量比较大,用量大
有机锂与格式试剂不同的地方

硅:保护与脱保护的概念
TNS 到 五甲基硅基保护基 由空间阻碍的概念发展而来

Still 反应缺点
时间长
毒性大
分离差、难
Still 反应改良
时间长的改良:微波辅助
毒性大的改良:无办法
分离差难的改良:用多氟代烃做溶剂,still 试剂用多氟代烃基取代
P 和 S
Wittig 反应
HWE 反应

各个反应

前提:Ylid 的概念

Ylid

鎓内盐(英语:ylide或ylid),音译为“叶立德”,指的是一类 在相邻原子上有相反电荷的中性分子

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E-Z 同分异构体

选择性存在差别,由溶剂与盐效应控制

在使用E/Z标记时,首先要根据顺序规则确定每个双键原子所连两个基团的优先顺序。若两个双键原子所连的较优先的基团处在双键同侧,则称之为“Z-异构体”;反之则称为“E-异构体”。

顺反标记法和E/Z标记是两套独立的标记系统,一般来说 Z-异构体相当于顺式异构体E-异构体相当于反式异构体


Heck 反应
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芳香卤代物中的 -X 可以使用 -OTF 取代
Suzuki(铃木)反应

一个较新的有机偶联反应,是在钯配合物催化(CuI 可能做为助催化剂)下,芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联

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Wittig 反应

醛或酮与三苯基磷鎓内盐(维蒂希试剂)作用生成烯烃和三苯基氧膦的一类有机化学反应,以发明人德国化学家格奥尔格·维蒂希的姓氏命名。

格奥尔格·维蒂希在1954年发现该反应,并因此获得1979年诺贝尔化学奖。维蒂希反应在烯烃合成中有十分重要的地位。

维蒂希反应的反应物一般是 醛/酮单取代的磷鎓内盐(ylid -- 叶丽德)。使用 活泼叶立德 时所得产物一般都是 Z 型的,或 Z/E 异构体比例相当;而使用 比较稳定的叶立德 时,或在 Schlosser 改进的条件下,产物则以 E 型为主。

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HWE 反应

HWE反应,即Horner–Wadsworth–Emmons反应(霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应),常误称为Wittig-Horner反应(维蒂希-霍纳尔反应)、Horner-Wittig反应,是一个制取烯烃的反应,是Wittig反应的改进。反应用 稳定的膦酸酯碳负离子代替磷叶立德,与 醛、酮 反应生成 烯烃。产物主要为 E-型烯烃

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Stille反应

也称Stille偶联反应、Stille偶合反应
有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃(或三氟甲磺酸酯)在钯催化下发生的交叉偶联反应。

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